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药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）——核心解读

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一、文件定位（快速了解）

一句话：这是核查机构（CFDI）做药理毒理学研究现场核查时的作业标准，把"数据可靠性（Data Integrity）"翻译成具体要查、要看、要判定的操作条款。

• 目的：对药理毒理研究原始资料做数据可靠性核实 + 实地确证，检查合规性，核实申报资料的真实性、一致性。
• 两头核心：真实（数据不是编的）+ 一致（申报资料和原始记录对得上）。
• 适用范围：CDE（药审中心）启动、CFDI（核查中心）组织实施的研制现场核查；按风险可部分抽查——你不知道他查哪块，所以块块都得经得起查。

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二、⭐ 核心：现场核查要点（八大板块深度解读）

板块①：研究机构和人员

要点1 · 机构名称、地址、研究内容与申报相符；多场所研究职责完整、准确反映

• 查什么：申报资料里的"承担单位/研究单位"，和现场实际的机构、地址、项目逐一对上。
• 为什么：核查的前提是"报的就是这个、就是这个机构做的"。对不上，整套数据来源存疑。
• 多场所：一个研究拆给多家（分析外包、病理外包、样本检测外包），每一家做什么、职责边界，必须写进申报资料。谁做哪段，能对上。
• 易踩坑：合同或协议里承担方和申报资料写的不一致；外包实验室实际承担了申报资料里没写的内容。
• 合规做法：委托合同、各场所承担内容清单，与申报资料完全一致；不一致必须能给合理解释。

要点2 · 非临床安全性评价机构须通过 GLP 认证，且研究内容在认证项目范围内

• 查什么：DA的 GLP 证书，看认证的试验项目范围是否涵盖该项研究（单次/重复给药毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性等）。
• 为什么：毒理学属强 GLP 管理领域，只有资质在范围内数据才被采信。
• 易踩坑（高频）：机构有 GLP 证，但本次做的项目不在证书列明的项目清单里——这是典型合规缺口。
• 合规做法：项目启动前先确认"项目⊆证书覆盖范围"；超范围的要么扩展认证、要么书面评估风险。

要点3 · 涉及放射性/生物危害性物质，须符合国家规定并提供证明文件

• 解读：用同位素（如标记的药物代谢）、病原体（生物危害）的，要有辐射安全许可、生物安全等级资质等证明。无资质做了这类实验，数据直接不可靠且违法。

要点4 · 委托研究须有委托证明材料

• 解读：凡外包的（方案设计、实验执行、样本检测），都要有委托合同/协议，明确权责。无委托材料 = 无法证明研究合法来源。核查员核查委托关系是否真实、权责清单是否清楚。

要点5 · 建立与研究相适应的 SOP 或其他试验操作文件

• 解读：关键操作都要有书面 SOP（给药、采血、解剖、样本处理、仪器使用等）。"相适应"= SOP 覆盖你实际做的每一类操作。没 SOP 的操作，核查员可认定"不可控、不可靠"。实验记录里引用了 SOP，现场就要真能拿出这份 SOP。

要点6 · 研究人员具备资质/经验/培训，档案完整；参与人员与申报一致

• 查什么：人员资格（学历/职称）、经验、培训记录（岗位、SOP、仪器操作培训，有签字和日期）；档案完整。
• 易踩坑（重点）：申报资料写"张三是主要研究者（PI）"，现场发现实际干活/签字的不是张三，或张三无任何记录——参与人员不一致，是核查员必抓的点。

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板块②：设施

要点1 · 具备研究所需设施，布局合理、运行正常

• 解读：场所与规模匹配，功能分区合理（面积、人流物流、污染区/洁净区分开），设施能正常运行（不是摆设、不是坏的）。实地走查看布局。

要点2 · 动物实验：具备动物设施 + 实验动物使用许可；完整保存环境控制数据及异常处理记录

• 解读：

- 实验动物使用许可证明（省实验动物管理部门发）是硬资质，缺了就全盘存疑。

- 动物房环境控制（温度、湿度、换气、光照周期）要有持续可追溯的记录。

- 异常处理记录是重点中的重点：某天温度超标，必须有"怎么发现→怎么处理→怎么评估对动物/数据的影响"完整链条。有异常不可怕，可怕的是没记录、没处理证据——这恰恰说明你根本没监控。

要点3 · 受试物/对照品及配制制剂、生物样本、档案、标本储存条件符合要求；保留环境控制数据及异常处理记录

• 解读：样品/档案/标本按各自 储存条件（-20℃/-80℃/2-8℃/干燥避光）保存，与方案/SOP 一致；冰箱温度记录、温湿度记录完整。温度记录断档/缺失，直接影响样品稳定性结论。异常有处理记录。

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板块③：仪器设备

要点1 · 具备所需仪器设备且性能满足研究需求

• 解读：仪器型号、数量、性能要足以支撑研究（做 LC-MS/MS 就得有对应平台），不能性能不匹配硬做，也不能数量不足以支撑样本量。

要点2 · 完整保留仪器使用、清洁、保养、测试、校准、确认/验证、维修、异常处理、报废记录；使用记录时间及内容与研究对应一致

• 解读（设备核查核心）：

- 记录要全生命周期闭环：使用、清洁、保养、校准、验证、维修、异常处理、报废，一个不能少。

- "时间与内容对应一致"是最易出破绽的点：例如样本记录写着"9点分析完成"，而这台仪器的使用日志同一时段显示"9-12点这台仪器未在使用/在做别的项目"——时间矛盾即破绽。

- 校准：分析仪器校准记录（校准日期、结果、有效期）完整，且在校准有效期内使用。

• 合规做法：每台关键仪器建立台账（使用日志+校准证书+维修记录），随时可查，与实验记录严格对齐。

要点3 · 计算机化系统（含含计算机的仪器）须经验证；换硬件/软件/升级/打补丁后做系统评估并保留证据；需验证的重新验证

• 解读（近年核查重点难点）：

- 凡涉及数据采集、传输、储存、处理、归档的系统（带软件的仪器、LIMS、Empower/ChemStation 等工作站）都要经过验证，有验证计划、记录、报告。

- 变更控制：系统升级、换电脑、装补丁、换版本，都要做影响评估/差距评估，留评估报告；评估结果需要验证的，重新验证留记录。"装了补丁没做评估"是常见缺陷。

要点4 · 具稽查轨迹功能须开启；电子数据保留完整稽查轨迹 + 电子签名；操作权限设置合理

• 解读（电子数据合规核心）：

- 稽查轨迹（Audit Trail）必须开启：谁、何时、做了什么（创建/修改/删除/打印）都要有不可篡改的日志。没开稽查轨迹 = 电子数据不可信。

- 电子签名：关键操作与责任人绑定，不能替代、不能共用。

- 权限分离：管理员、分析员、审核人权限分离；不能一人既改数据又审核；严禁共用账号（共用账号导致操作无法溯源）。

- 高频缺陷：稽查轨迹没启用、权限过大、超级用户共用、审计日志可被删除/关闭。

要点5 · 计算机化系统数据及时备份并妥善保存，保证完整、可溯源

• 解读：电子数据定期备份（异地/多份），防硬件损坏丢失；备份要有机制和记录（频率、介质、位置、恢复验证）。数据丢失/无法恢复 = 无法溯源 = 数据可靠性存疑。

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板块④：受试物/对照品

要点1 · 接收、保存、分发、使用、留样、返还/废弃有完整记录且数量吻合

• 解读（数量平衡为核）：收到多少→发了多少→用了多少→留样多少→返还/废弃多少，全程流水账且总数对得上。数量对不上 = 每个给药数据的可靠性都受影响。

要点2 · 保存条件符合要求；保留保存条件监测及异常处理记录

• 解读：储存温湿度、避光、有效期要符合方案/说明书/质检报告；环境监控记录完整，异常有处理记录（同板块②）。

要点3 · 配制、配制后保存、使用、剩余处理有完整记录；每次领用量与领用记录一致，配制量、使用量、剩余处置量符合物料平衡

• 解读（重中之重）：物料平衡——领了多少→配了多少→用了多少→剩了多少（处置）四个数要对得上账。这是动物毒理研究里核查员查得最细的一类账。账平，才说明配液和给药真实发生。只记领用、不记配制用量和剩余处置，是最常见缺口。

要点4 · 毒麻药品、造模试剂（药品）的配制、保存、使用、返还/废弃记录完整

• 解读：毒麻药品（麻醉剂、毒性物质）、造模试剂属高风险管制物质：除物料平衡外，还要符合管制要求；配制/使用/返还/废弃全链条有据可查。

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板块⑤：实验系统

A. 实验动物

(1) 来源清晰合规；供应商有资质证明；完整保留动物合格证及相关证明

• 解读：动物须来自有生产许可证的合格供应商，每批/每只都有动物合格证。来源不明 = 遗传背景、微生物等级不可控 = 数据不可靠。合格证要留存原件/复印件。

(2) 种、系、数量、年龄、性别、体重范围、等级与申报相符

• 解读：申报里写的（SPF级 SD大鼠、6-8周龄、220-260g）要和现场记录、留档完全一致。"一致性"核查的直接落点，务必逐项核对。

(3) 动物有个体标识，保证个体在研究期间可追溯

• 解读：每只动物唯一标识（耳号、耳标、笼牌、芯片），研究全程能追到这只个体。标识丢失/混乱 → 个体数据无法对应 → 高风险。

(4) 接收、检疫、使用、处理记录完整且数量吻合，与申报相符

• 解读：从接收入场、检疫、上机、到处置，全程记录，数量始终对得上，且与申报一致。检疫期结束后动物去向也要清楚。

(5) 饲料、垫料、饮水的名称、来源、批号(如适用)、有效期、主要控制指标与申报相符，且与原始记录检测结果一致

• 解读：饲料/垫料/水不止"用了就行"，要记录名称、来源、批号、有效期、关键控制指标，并且这些和申报资料、实际检测记录三对齐。动物吃了什么直接影响毒理结果，饲料质量检测报告要留存。

B. 实验动物以外的其他实验系统

(1) 来源清晰合规；完整保存购入（转入）、质量鉴定证明；完整保留适用性评估资料

• 解读：非动物系统（细胞系、菌株、体外模型）要有来源证明 + 质量鉴定（细胞系 STR 鉴定、支原体检测、菌株保存证明），并有适用性评估（证明该系统适合该项研究）。缺来源/缺鉴定 = 系统不可信。

(2) 保存、取用、传代记录完整，时间、数量与申报相符

• 解读：细胞的存管、取用、传代要有记录（时间、数量、代次），与申报一致。代次过高或传代数不符，直接影响结果可靠性。

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板块⑥：生物样本

原文：完整保存生物样本采集、标识、运输、保存、交接、处理、分析检测相关记录，且可追溯。

• 解读（全生命周期可追溯）：生物样本（血液、尿液、组织、脏器）要能追到每一份：

- 采集（时间、部位、体积）→ 标识（唯一编号，防混样）→ 运输（冷链/运输温度记录）→ 保存（冷冻条件、位置）→ 交接（谁交给谁，签字）→ 处理（前处理步骤）→ 分析检测（结果）。

- 编号贯穿始终是命脉。链断一环（如交接无签字、运输温度无记录）→ 样本来源无法确认 → 数据不可靠。

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板块⑦：原始记录（数据可靠性硬标准）

要点1 · 核查申报资料、试验方案、原始数据、总结报告的一致性

• 解读：申报资料 ↔ 试验方案 ↔ 原始数据 ↔ 总结报告四者层层一致。申报里每个数据，往上追到原始记录，往下对到总结报告。

要点2 · 原始记录真实、及时、准确、完整、可追溯，结果与申报一致；修改不覆盖原迹，标注修改人、日期、理由

• 解读（ALCOA 原则 + 修改红线）：

- 真实/及时/准确/完整/可追溯（Attributable, Contemporaneous, Accurate, Complete, Traceable）。

- 修改的规矩（原始记录红线，核查重灾区）：改错不能涂掉、不能覆盖、不能用涂改液，要划线保留原迹，旁边标注修改人、日期、理由。一旦发现涂改覆盖 → 篡改嫌疑 → 直接上"不通过"判定。

要点3 · 数据重测遵循重测 SOP；记录重测原因，保留每次测定结果及选择纳入报告的理由

• 解读（离群值处理）：异常值重测必须有重测 SOP，并且：

- 记录重测原因；

- 每次测定的结果都要保留（原始的和重测的都留，不能只留重测的）；

- 说明为什么选某次结果纳入报告。

- 只报好的、藏掉差的 = 数据隐瞒/选择性使用，触及判定红线第 3 条。

要点4 · 现场抽查各类型原始数据，核查与申报一致（抽查数据类型清单）

• （实验系统）：动物体重记录；摄食量、饮水量记录；观察和给药记录及生理生化指标检测记录；麻醉、处死、解剖记录；非动物系统的复苏、传代、培养、加样、给药记录——均须完整。
• （受试物/对照品）：稳定性、批号、纯度含量、规格、数量、理化特征、保存条件、有效期记录完整；配制、分发与返还记录完整。
• （生物样本）：交接记录、运输温度记录完整；分析方法建立及确证（溶媒/血液中受试物对照品）记录完整；药（毒）代动力学样本分析数据——申报提交的纸质图谱是否与原始图谱一致、分析数据是否与原始分析数据一致；病理检测记录（解剖、组织留取、制片、阅片）完整。

• 解读总结：这段其实就是"核查员现场抓哪几类原始数据"的清单。

- 血药浓度分析图谱尤其关键：申报里的图谱必须和原始仪器图谱逐一对上，不能是重新画的、拼接的、改过的。

- 病理的制片、阅片记录要能追溯（组织块→切片→阅片的追溯链）。

要点5 · 试验方案、SOP、其他操作文件的偏离应及时记录、评估并如实反映在总结报告中

• 解读（方案偏离）：偏离（Deviation）不可避免，关键在：

- 及时记录（不能事后补）、评估影响、在总结报告里如实反映。

- 有偏离 + 如实记录评估 = 合规可接受；有偏离不记录/不评估/不反映 = 隐瞒。这是诚信与风险的界限，也是核查员看机构管理是否规范的重要窗口。

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板块⑧：其他

要点1 · 核查期间原始资料保存完整并能及时提供接受核查（试验方案原件、原始数据、标本、检测报告、留样受试物/对照品、总结报告原件等）

• 解读：核查是"临时的"，你要能随时拿得出来。拿不出、说"丢了""找不到了"= 无法核查。"无法溯源"正是判定不通过的情形，所以原始资料集中妥善保管、检索便利极其重要。

要点2 · 积极配合核查，不得阻挠、干扰

• 解读：配合是义务。阻挠、拒绝、拖延、干扰，直接触发判定不通过（见第四部分第 8 条）。这是态度红线。

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三、判定原则

"不通过"9 种情形（逐条）

• 编造或无合理解释地修改实验系统信息及试验数据、记录、受试物/对照品信息 —— 造假或可疑修改，无合理解释即成立。
• 使用虚假受试物、对照品 —— 物质基础是假的，比数据造假更严重。
• 隐瞒试验数据、无合理解释弃用数据、违反方案选择性使用数据 —— 只利好、藏不利、无理由丢异常值、选择性用。呼应板块⑦要点3。
• 故意损毁、隐匿试验数据或数据存储介质 —— 销毁/隐藏数据、硬盘、服务器，主观故意，性质最恶劣。
• 关键研究活动、数据无法溯源 —— 追不到来路；即使没造假，追溯不到也判不通过。
• 申报资料与原始记录不一致且影响结果评价 —— 不一致且影响对结果的评价（非鸡毛蒜皮）。
• 其他严重数据可靠性问题 —— 达到"严重数据可靠性"程度的兜底。
• 拒绝、不配合核查，导致无法继续现场核查 —— 拒绝配合本身即不通过。
• 法律法规规定的其他不应当通过情形 —— 兜底。

记忆口诀：

"通过"情形（两级）

• 未发现问题，或问题不构成上述不通过情形 → 通过。
• 但发现的问题可能影响数据质量和可靠性 → 通过但审评重点关注（可能要求补充说明/数据，或影响结论）。

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四、研发 QA 落地清单

• 迎检自查表：八大板块转成自查清单，每个在研项目定期核对。
• 原始记录纪律：真实及时准确完整可追溯；修改不覆盖原迹（划线+标人/日期/理由）；重测留全量。
• 物料平衡台账：受试物/对照品领-配-用-剩四对齐，重点盯。
• 计算机化系统四件事：验证、稽查轨迹开启、权限分离、数据备份，全做且留文档。
• 资质与人员：GLP 认证项目范围、动物使用许可、人员档案培训记录、委托材料，随时可查。
• 动物/生物样本全链条：资质、标识、环境监控、样本可追溯，缺一不可。
• 偏离管理：方案偏离及时记录、评估、进报告；重测走 SOP。
• 档案可及性：原始资料集中保管、即时可提供，杜绝"找不到"。

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*本笔记基于《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》整理，供学习参考；具体以官方原文及最新监管要求为准。*