《药品注册核查要点与判定原则
（药学研制和生产现场）（试行）》

• 组织机构和人员：建立与研究内容相适应的管理机构；配备具有适当资质（学历、培训或实践经验）的研究和管理人员。
• 研究条件：场地、设施、设备、仪器和管理制度/标准操作规程应与研究内容相适应，并与研究记录和申报资料一致。
• 文件和记录：药物研究开发全过程应有相应记录，包括预试验和探索性研究的数据和记录。
• 变更和偏差管理：至少自药物进入临床阶段后建立与研发阶段相适应的变更、偏差和研究试验失败管理制度；关键批次的偏差/失败应得到适当调查和/或分析并记录。
• 委托研究：委托方应对受托方研究能力、质量管理体系进行评估；签订委托合同或其他有效协议明确责任、研究内容及技术事项；委托方对过程与结果负责并确保数据可靠性；受托方保证研究规范、数据真实可靠、过程可追溯。

• 研究确定的处方组成、工艺流程图、工艺描述、关键工艺参数和范围应与申报资料一致。
• 处方工艺研究确定的试验数据、时间应与申报资料一致。

• 试制记录，特别是关键批次样品的试制记录应完整保存。
• 关键批次样品的处方与生产工艺、过程控制、试制场地和生产线、主要生产设备型号、技术参数及原始记录应与申报资料一致。
• 试制量、剩余量与使用量之间应当能够对应；应保留试制样品实物，处方工艺确定后生产的关键批次样品在上市申请批准前不得销毁。
• 用于确证性临床试验、生物等效性研究等药物临床试验相关批次样品的生产应符合相应药品生产质量管理规范（GMP）要求。

• 关键批次样品试制所用原辅料、包材容器应有合法来源（如供货协议、发票等），相关信息与申报资料一致。
• 菌毒种、细胞株、血浆来源应合法、清晰、可追溯，与申报资料一致；中药饮片应明确药材基原、产地和炮制方法，与申报资料一致。
• 原辅料、中药饮片和提取物、包材容器的使用时间和使用量应与样品研制情况相匹配；各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行符合申报资料要求。
• 结合制剂特点制订的内控标准，相应研究过程与申报资料一致。
• 关键批次试制用原辅料及包材容器应有检验报告书，并与申报资料一致。

• 关键批次研究使用的仪器设备应经检定或校验合格，有使用记录、维护记录和检定校验记录，与研究时间对应一致。
• 用于质量研究的样品批次、研究时间与样品试制时间应能对应。
• 溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究及实验方法学考察的原始记录、实验图谱数据应完整可靠、可溯源，数据格式与所用仪器设备匹配。

• 技术转移是系统工程：将研制过程中获取的产品知识和经验转移给生产企业，使生产企业有能力生产出符合注册要求的药品。
• 应完成技术文件转移，并有相应关键文件和记录。
• 应对转移涉及的人员、设备、工艺、物料等因素进行评估并采取措施降低风险。
• 技术转移或工艺放大后应完成商业规模生产工艺验证，验证数据应能支持商业化批量生产的关键工艺参数。
• 分析方法的转移应经过确认，并有记录和报告。

• 对照品/标准品：合法来源证明、有效期内使用，与申报资料一致；工作对照品应有完整的标化记录；有接收、发放、使用记录或凭证，与实际研究/评价工作吻合。
• 参比制剂：与申报资料一致，有明确来源及来源证明（购买发票、赠送证明等）；有包装标签、说明书、剩余样品；有接收、发放、使用记录或凭证，与实际工作吻合。
• 对照品/参比制剂应按规定的贮藏条件保存，并与申报资料一致。

• 应制定稳定性研究方案并据此开展研究；研究批次与申报资料一致。
• 样品所用直接接触药品的包装材料和容器与申报资料一致。
• 样品放置条件与申报资料一致。
• 各时间点原始检验记录数据与申报资料一致。
• 稳定性研究数据应可溯源、完整可靠。

申报资料中的数据均应真实、准确、可溯源；原始记录、原始图谱、原始数据均应与申报资料一致；应采取措施防止修改、删除、覆盖。其中，方法学验证及之后影响产品质量和稳定性数据评价的研究数据尤为重要。

• 图谱可溯源：红外、紫外、高效/超高效液相、气相等具有数字信号处理系统的图谱应具备可追溯关键信息（数据文件存储路径、数据采集日期、采集方法参数等），电子版保存完好；电子天平的称量打印记录可溯源；薄层色谱、纸色谱、电泳等目视检查项目应有照片或数码照相电子文件。
• 审计追踪：具有数字信号处理系统的设备应开启审计追踪功能，被核查数据应在采集数据的计算机或数据库中；审计追踪应能显示对以前保留数据与原始数据的所有更改，关联到修改者，记录更改时间及原因；用户无权修改或关闭审计追踪功能。
• 编码对应：纸质图谱编码/测试样本编码应与原始记录对应，可溯源。
• 连续图谱：电子图谱应为连续图谱；有选择图谱、弃用图谱情况的，应提供相应说明或依据。
• 数据归属：数据应能归属到具体操作人员；具备计算机化系统的设备，每名用户应设独立账号密码或采用其他方式确保归属到具体操作人。

• 质量管理应涵盖影响药品质量的所有因素，最大限度降低污染、交叉污染、混淆、差错风险。
• 高层管理人员应确保实现质量目标，并提供足够、符合要求的人员、厂房、设施和设备。
• 建立与药品生产相适应的管理机构，明确各部门职责，确保技术转移合理并可追溯。
• 配备足够数量且具有适当资质的管理和操作人员；关键人员、关键岗位人员应经培训并了解产品知识，关键岗位人员必须熟悉关键质量控制、关键生产操作要求。
• 建立满足本产品生产质量要求的管理文件：产品技术转移管理文件、GMP 生产质量文件、产品研发资料管理文件等。
• 按 GMP 要求建立并实施变更控制、偏差管理、供应商管理、检验结果超标（OOS）处理等管理标准操作规程，方法与生命周期相适应。
• 建立质量风险管理系统，基于科学知识及经验评估质量风险。

• 厂房、设施、关键生产设备应与注册申报资料一致，与商业化批量生产匹配；防止污染与交叉污染的措施有效。
• 仓储条件等应满足商业化批量生产要求；关键生产设备生产能力与商业化批量相匹配。
• 新增注册申报品种时，原有厂房设施设备应评估，必要时进行变更。
• 新建企业/车间：商业规模工艺验证时，相关厂房设施与关键设备应经确认——设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。
• 非专用生产线：评估共线品种合理性及污染交叉污染风险，采取有效预防措施；建立经验证的清洁程序，活性物质残留限度标准应基于毒理实验数据或毒理学文献资料评估。

• 原辅料/关键物料（包括生物制品所用菌毒种、细胞、血浆、佐剂、培养基等）和包装材料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程应防止污染、交叉污染、混淆和差错。
• 按管理规程对原辅料、直接接触药品包装材料和容器的供应商进行审计和管理。
• 原辅料和包材容器的质量标准、生产商/来源与注册申报资料一致；按标准操作规程取样和检验，出具全项检验报告；各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行符合申报资料要求。
• 按相应要求储存、使用和管理，制定合理的储存期限。

• 以商业规模生产工艺验证为起始，确认生产工艺与注册资料的一致性，以及持续稳定生产的能力。
• 商业规模工艺验证批等关键批次及现场动态生产批次（如有）的处方、批量、实际生产过程、批生产记录应与工艺规程/制造检定规程和注册申报工艺一致。
• 商业规模工艺验证数据应支持批量生产的关键工艺参数并在规定范围内；如有验证批之外的其他试制批次，应能追溯历史生产工艺数据及产品相关质量情况。
• 批生产记录、设备使用记录、物料领用记录、检验记录等各项记录信息应一致并具有可追溯性。
• 中药材前处理、炮制方法等应与申报资料一致并在工艺规程中明确；如外购饮片，质量协议应明确前处理、炮制的要求。

• 质量控制实验室的人员、设施、设备应与产品质量控制相适应；配备药典、标准图谱等必要工具书及标准品/对照品等标准物质。
• 检验设施设备仪器应经检定或校准并在有效期内，使用记录可溯源。
• 样品、标准物质、试剂、菌种等按规定管理和使用。
• 样品、中间产品/中间体和关键物料的质量标准应与申报质量标准一致，并按要求检验；检验方法应按规定经方法学验证或确认。
• 产品按规定进行稳定性试验；有存放效期的中间产品/中间体，必要时进行相应研究。
• 委托检验：双方签订合同或协议，委托方应进行审计，确保受托方提供的数据可靠。

• 相关原始记录，尤其是原始电子数据应与申报资料中的纸质数据一致；数据应清晰、可读、易懂、可追溯，保存应能完整重现数据产生的步骤和顺序。
• 根据生产、检验或其他相关记录中的签名能追溯至数据的创建者、修改人员及其他操作人员。
• 生产和检验所用计算机化系统应经过验证，用户分级管理与权限设置合理。
• 关键批次的关键数据产生应使用数据审计跟踪系统；不具备审计跟踪功能的仪器设备，应有足够的措施保证数据可靠性。
• 溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究的原始记录、实验图谱及方法学考察内容应完整可靠，电子数据格式与仪器设备匹配。